پیشرفت و بحث در تحقیق آلزایمر: تاییدیه FDA داروی آدوکانوماب

تعداد افراد مبتلا به بیماری آلزایمر به سرعت در حال افزایش است. برخی از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال انسانی که رسوبات بتا آمیلوئید را از مغز پاک می‌کنند، به‌عنوان اولین درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری برای این عارضه شناخته می‌شوند. با این حال، آنها بدون بحث نیستند - سازمان غذا و داروی آدوکانوماب را با وجود کمبود شواهد برای اثربخشی و نگرانی در مورد اثرات نامطلوب آن تأیید کرد. مدیکال نیوز تودی با طیف وسیعی از کارشناسان در مورد این جنجال صحبت کرد.

بر اساس گزارش سازمان جهانی بهداشت (WHO)، حداقل 55 میلیون نفر از مردم جهان در حال حاضر با زوال عقل زندگی می کنند. زوال عقل بیشتر افراد بالای 65 سال را تحت تاثیر قرار می دهد، و با توجه به اینکه افرادی که عمر طولانی تری دارند، سازمان جهانی بهداشت انتظار دارد این رقم تا سال 2050 به حدود 140 میلیون نفر برسد.

"بیماری آلزایمر یک وضعیت بسیار پیچیده است که شامل فرآیندهای مخرب پیشرونده و مرتبط متعدد در مغز می شود که منجر به تخریب عملکرد برخی سلول های مغزی و در نهایت مرگ گسترده سلولی می شود که منجر به زوال عقل در مرحله نهایی می شود. با این حال، درک این فرآیند پیچیده و پیچیده به تدریج توسط دانشمندان علوم اعصاب بهتر درک می شود.

– دکتر Emer MacSweeney، مدیر عامل و مشاور نورو رادیولوژیست در Re:Cognition Health

بیماری آلزایمر 60 تا 70 درصد از موارد زوال عقل را تشکیل می دهد. یکی از ویژگی های بیماری آلزایمر وجود پلاک های بتا آمیلوئید در مغز است که تاکنون محققان تصور می کردند که انتقال تکانه های عصبی را مختل می کند و باعث بسیاری از علائم آلزایمر می شود.

با این حال، نقش بتا آمیلوئید در این بیماری هنوز مورد بحث است.

داروهایی که این پلاک‌ها را پاک می‌کنند به عنوان یک پیشرفت بزرگ در جستجوی درمان‌های موثر بیماری آلزایمر مورد استقبال قرار گرفتند و چندین مورد در حال توسعه و آزمایش‌های بالینی هستند.

اما آیا اینها داروهای شگفت انگیزی هستند که بیماران، بستگان و محققان به آنها امیدوار هستند؟

داروهای پاک کننده پلاک
اکثر درمان‌های بیماری آلزایمر علائم را کاهش می‌دهند و به مبتلایان به این بیماری کمک می‌کنند تا برای مدت طولانی‌تری نسبت به بدون درمان عمل کنند.

دو داروی جدید که اخیراً بسیار مورد توجه قرار گرفته‌اند، آدوکانوماب و لکانماب، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال انسانی منبع معتبر (hMabs) هستند.

به گفته منبع مورد اعتماد سازنده آنها، اینها اولین داروهای "تغییرکننده بیماری" برای بیماری آلزایمر هستند.

بسیاری از hMabs به عنوان درمان بیماری آلزایمر تحت بررسی هستند. آنها با پاکسازی پلاک های بتا آمیلوئیدی که در مغز افراد مبتلا به آلزایمر ایجاد می شوند، کار می کنند.

تئوری پشت آنها این است که از آنجایی که این پلاک ها در انتقال تکانه های عصبی تداخل دارند، پاکسازی پلاک ها باید توانایی های شناختی افراد مبتلا به بیماری آلزایمر را بهبود بخشد.

با این حال، هنوز هیچ مدرکی مبنی بر اینکه پاکسازی پلاک های بتا آمیلوئید از افراد در برابر زوال شناختی و عملکردی محافظت می کند، وجود ندارد.

چندین کارآزمایی، علی‌رغم نشان دادن کاهش پلاک‌ها، تفاوت اندکی یا بدون تفاوت را در علائم بین بیماران تحت درمان با hMabs و گروه شاهد که دارونما مصرف می‌کنند، نشان داده‌اند.

آدوکانوماب و لکاناماب
برخی از hMabs، مانند bapineuzumab، پس از اینکه کارآزمایی‌ها هیچ اثر بالینی را در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر خفیف تا متوسط نشان ندادند، شکست خوردند. بسیاری دیگر هنوز در حال گذراندن آزمایشات هستند.

از این میان، دو مورد - aducanumab (با نام Aduhelm به بازار عرضه می‌شود) و منبع معتبر lecanemab (Leqembi) - اکنون تأییدیه سریع‌تری را از سازمان غذا و دارو (FDA) دریافت کرده‌اند. Aducanumab در جولای 2021 و lecanemab در ژانویه 2023 تأیید شد.

دکتر آنتون پورستینسون، استاد و مدیر برنامه مراقبت، تحقیق و آموزش بیماری آلزایمر (AD-CARE) در مرکز پزشکی دانشگاه روچستر، از نزدیک در بسیاری از آزمایش‌ها شرکت داشته است.

او که روی bapineuzumab کار کرده بود، یکی از 200 محقق سایت در مطالعه ENGAGETrusted Source در مورد aducanumab بود. او همچنین برای کمیته مشورتی FDA در مورد ارتباط بالینی داده های مطالعه منبع EMERGETrusted مشورت کرد.

او به Medical News Today گفت که چرا aducanumab بسیار امیدوارکننده به نظر می رسد:

این اولین دارویی بود که کاهش شدید بار آمیلوئید را نشان داد، تا جایی که اکثر بیماران در پایان مرحله دوسوکور مطالعه، بتا آمیلوئید را به طور کامل حذف کردند. این یک مرتبه بزرگتر از هر چیزی بود که قبلا دیده بودیم.»

سایر hMabs اثرات مشابهی نشان داده بودند، اما، او ادامه داد، "این اولین موردی بود که مجموعه ای از داده ها داشت که به حدی رسید که به FDA ارسال شد."

نتایج کارآزمایی متناقض برای آدوکانوماب
دو کارآزمایی 18 ماهه فاز 3 آدوکانوماب، ENGAGE و EMERGE، توسط سازنده دارو Biogen تامین شد.

منابع مورد اعتماد شرکت‌کنندگان در کارآزمایی‌ها دارای اختلال شناختی خفیف (MCI) یا زوال عقل اولیه و میانگین سنی 70 سال بودند. اگرچه این دو آزمایش از نظر طراحی تقریباً یکسان بودند، نتایج نسبتاً متفاوت بودند.

در کارآزمایی ENGAGE، آدوکانوماب هیچ سودی نسبت به دارونما نشان نداد. در کارآزمایی EMERGE، درمان دارویی مزیت آماری معنی‌داری را در دوز بالاتر نشان داد.

با این حال، هر دو مطالعه پس از تجزیه و تحلیل داده‌های 50 درصد اول شرکت‌کنندگان، زودتر خاتمه یافتند، همانطور که دکتر پورستاینسون توضیح داد: «هر دو مطالعه در واقع پیش از موعد متوقف شدند، زیرا تجزیه و تحلیل موقت نشان می‌داد که آنها به نقطه پایانی خود نمی‌رسند.»

با این حال، Biogen به جمع آوری داده ها برای 3 ماه دیگر ادامه داد. تجزیه و تحلیل مجدد داده‌ها، منبع مطمئن، عدم فواید این دارو را در مطالعه ENGAGE تأیید کرد، اما برخی از مزایای شناختی را در بیمارانی که دوز بالاتر آدوکانوماب در مطالعه EMERGE دریافت کردند، پیشنهاد کرد.

درک این موضوع بسیار مهم است که مجموعه داده ها مختل شده است […] این مطالعات پیش از موعد متوقف شدند. دلیل آن، شرکت گفت، عدم کارایی بود، سپس شما دو مطالعه با نتایج متضاد داشتید.

- دکتر آنتون پورستاینسون

او ادامه داد: «Biogen احساس کرد که می‌تواند دلیل خوبی برای منفی بودن مطالعه ENGAGE باشد. بیماران با قرار گرفتن در معرض دارو به اندازه کافی نتیجه مطلوبی داشتند. [شرکت احساس کرد که] EMERGE منعکس کننده کاری است که aducanumab انجام می دهد.

اثرات نامطلوب
یکی از نگرانی‌های آدوکانوماب، فراوانی عوارض جانبی، به‌ویژه ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید (ARIAs) بود. این عوارض جانبی با hMabs بسیار رایج و وابسته به دوز هستند. در کارآزمایی‌های آدوکانوماب، حدود یک سوم شرکت‌کنندگان به ARIA مبتلا شدند.

اگرچه بسیاری از ARIA - حدود 65٪ - هیچ علائم بالینی ندارند، در برخی افراد، اثرات آن می تواند شدید و حتی کشنده باشد.

در موارد نادر، این علائم بالینی می تواند شدید باشد. شما می توانید خونریزی ماکرو دریافت کنید. می توانید تشنج کنید. یک زیر گروه کوچک از افراد وجود دارند که می توانند عواقب شدیدی داشته باشند.»

– دکتر آنتون پورستاینسون

دکتر پورستاینسون توصیه کرد که انتخاب دقیق بیمار و نظارت بالینی می تواند خطر پیامدهای شدید ناشی از ARIA را به حداقل برساند.

بیمارانی که دارای ساختار ژنتیکی خاصی هستند - کسانی که دارای دو نسخه از آلل APOE E4 هستند - و همچنین افرادی که داروهای ضد انعقاد مصرف می کنند یا افرادی که سابقه خونریزی مغزی دارند در معرض خطر بیشتری هستند، بنابراین باید در طول درمان به دقت تحت نظر قرار گیرند.

با این حال، او اشاره کرد که lecanemab حدود یک سوم فرکانس ARIA aducanumab را برای مزایای مشابه دارد، اگرچه بیماران احتمالاً واکنش‌های تزریقی را با lecanemab تجربه می‌کنند.

تایید موقت
در جولای 2021، آدوکانوماب توسط FDA در مسیر تایید تسریع شده آن مورد تایید منبع مورد اعتماد قرار گرفت.

بر اساس منبع معتبر FDAT، «[p]بیمارانی که درمان را دریافت می‌کردند کاهش قابل توجهی در پلاک آمیلوئید بتا وابسته به دوز و زمان داشتند، در حالی که بیماران در گروه کنترل مطالعات هیچ کاهشی در پلاک آمیلوئید بتا نداشتند».

تأیید تسریع شده به دارویی داده می شود که هنوز فواید بالینی ثابت شده ای را نشان نداده است، اما به دلیل یک نقطه پایانی جایگزین - در مورد آدوکانوماب، پاکسازی پلاک های آمیلوئید - احتمال معقولی وجود دارد که این کار را انجام دهد.

شرط تأیید تسریع این است که مطالعات فاز 3 بیشتری برای تأیید سود بالینی دارو انجام شود.

Biogen در حال انجام یک مطالعه تاییدی پس از تایید است. این کارآزمایی فاز 4، ENVISION، باید پس از 4 سال به اتمام اولیه برسد، بنابراین مدتی طول می کشد تا بدانیم آیا آدوکانوماب فواید بالینی قابل توجهی دارد یا خیر.

انجمن آلزایمر به MNT گفت که از تصمیم FDA حمایت می کند:

«نیاز شدید و شدیدی برای ارائه کمک و حمایت از میلیون‌ها آمریکایی که هر روز تحت تأثیر واقعیت‌های خردکننده آلزایمر هستند، وجود دارد. این نیاز برآورده نشده، همراه با داده‌های منتشر شده عمومی، تأیید aducanumab را با یک کارآزمایی تأییدی توجیه کرد.

سازنده دارو، Biogen، نیز درخواست تاییدیه از آژانس دارویی اروپا (EMA) کرد، اما این درخواست در دسامبر 2021 رد شد. در آوریل 2022، این شرکت درخواست خود را برای مجوز بازاریابی در اروپا پس گرفت.

دکتر پورستاینسون اظهار داشت: «بررسی‌های دو آژانس نظارتی اروپایی [EMA و UKMHRA] منفی‌تر از FDA بود. من را شگفت زده نمی کند […] اروپایی ها انتقادپذیرتر و سختگیرتر هستند. همیشه نظرات متفاوتی وجود دارد.»

وی افزود: «فراموش نکنیم که در 10 سال گذشته، موقعیت‌هایی وجود داشته است که کفش روی پای دیگر بوده است، جایی که تنظیم‌کننده‌های اروپایی دارویی را تأیید کرده‌اند که FDA آن را ساقط کرده است».

آیا تایید آدوکانوماب زودرس بود؟
برخی منابع مورد اعتماد را زیر سوال برده اند که چرا FDA به جای منتظر ماندن برای نتایج آزمایشات بیشتر، مجوز سریع به aducanumab را صادر کرده است. حتی پیشنهاد شده است که همکاری بیش از حد بین Biogen و FDA وجود داشته است.

اکنون، یک گزارش کنگره FDA را متهم کرده است که "در پیروی از رهنمودها و شیوه های خود" کوتاهی کرده است. آدوکانوماب علیرغم مخالفت‌های هیئت مشاوران مستقل FDA، که معتقد نبودند این دارو فواید بالینی را نشان دهد، تأیید شد.

همانطور که دکتر پورستاینسون به MNT گفت: در میان بسیاری از جامعه پزشکی با تایید سریع این دارو، نگرانی وجود داشت:

«تعداد قابل توجهی از همکاران من احساس کردند که این تعامل [بین Biogen و FDA] بسیار نزدیک است، زیرا داده‌هایی که باید با آن‌ها کار می‌کردند، به دلیل توقف اولیه و نتایج متناقض مختل شده بود. از نظر بسیاری از مردم، FDA سریعاً تصمیم گرفت.

راه پیش رو
ثابت شده است که آدوکانوماب و لکانماب پلاک های بتا آمیلوئید را از مغز افراد مبتلا به آلزایمر پاک می کنند. با این حال، مسئله این است که آیا این منجر به بهبود بالینی در شرایط می شود یا خیر.

تا زمانی که کارآزمایی های بیشتر تکمیل نشود، هیچ مدرکی دال بر بهبود شناختی در افراد مبتلا به MCI یا آلزایمر اولیه که با هر دو دارو درمان می شوند، وجود ندارد.

برخی از شرکت‌کنندگان در کارآزمایی Lecanemab CLARITY پاسخ بالینی متوسطی به دارو نشان دادند، با علائم تثبیت‌کننده، اگرچه بهبود نیافتند.

درست قبل از تایید Lecanemab توسط FDA، انجمن آلزایمر اظهار داشت: "به طور گسترده ای انتظار می رود FDA lecanemab را تایید کند، که قوی ترین شواهد تا به امروز را دارد و به بیماران در مراحل اولیه آلزایمر زمان بیشتری را برای مشارکت در زندگی روزمره و زندگی مستقل می دهد. ”

آنها گفتند: «در واقع، در جوامع علمی و پزشکی در مورد مزایای بالینی حذف کامل آمیلوئید از مغز برای افرادی که با اختلالات شناختی خفیف (MCI) و بیماری آلزایمر در مراحل اولیه زندگی می کنند، اتفاق نظر رو به رشدی وجود دارد.

اینها تنها داروهای جدید برای بیماری آلزایمر نیستند، همانطور که دکتر مک سوینی به MNT گفت: «در حال حاضر، بیش از 120 داروی جدید بالقوه برای [بیماری آلزایمر] در آزمایشات بالینی وجود دارد. [...] این خط لوله چشمگیر داروهای جدید بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی مختلف را هدف قرار می دهد که منجر به [بیماری آلزایمر] و علائم آن می شود.

دکتر مک سوینی توضیح داد: «هدف بسیاری از این داروها، از طریق مکانیسم‌های میانی مختلف، کاهش مرگ سلول‌های مغزی، با کاهش پروتئین‌های آمیلوئید یا تاو به‌طور غیرطبیعی انباشته‌شده است، که مشخصاً در بیماران مبتلا به [بیماری آلزایمر] نشان داده می‌شود». .

او افزود: «داروهای درمانی علامتی جدید نیز برای تقویت عملکرد شناختی، بدون تأثیرگذاری بر پاتولوژی زمینه‌ای [بیماری آلزایمر] در حال توسعه هستند.»

زمینه ای برای خوش بینی
با وجود شکست‌ها و بحث‌ها، آینده برای درمان بیماری آلزایمر روشن‌تر است. انجمن آلزایمر، برای اولین بار، خوش بین است:

چشم‌انداز درمانی قوی‌تر برای بیماری آلزایمر وجود دارد. پیشرفتی که نه تنها در این دسته از درمان‌ها، بلکه در تنوع بخشیدن به اهداف طی چند سال گذشته دیده‌ایم، هیجان‌انگیز است و برای کسانی که تحت تأثیر این بیماری ویرانگر قرار گرفته‌اند، امیدوار است.»

و دکتر پورستینسون موافقت کرد، در حالی که پیشنهاد کرد که تمرکز تحقیقات از گسترده شدن سود می برد: "من فکر می کنم درمان های آنتی بادی مونوکلونال اصلاح کننده بیماری علیه بتا آمیلوئید یک شروع است، اما ما باید فراتر از مواردی که می بینیم برای تایید در آینده است، حرکت کنیم. شرایط بهبود اثربخشی و/یا ایمنی و تحمل پذیری. این می تواند hMabs باشد که همان ساختار را هدف قرار می دهد، اما ما همچنین به عوامل خوراکی مولکولی کوچک نیاز داریم.

وی افزود: «علاوه بر این، ما باید فراتر از آمیلوئید به تاو، التهاب عصبی، استرس اکسیداتیو، سایر مسیرهای محافظت کننده عصبی، اختلالات متابولیک و مداخلات غیردارویی که سبک زندگی، رژیم غذایی، ورزش و بیماری‌های پزشکی همراه را هدف قرار می‌دهند نگاه کنیم.»

منبع : Medicalnewstoday.com
ترجمه : تحریریه ماهان مدیکال