ملانوما: پروتئین تازه شناسایی شده به گسترش سرطان پوست کمک می کند

محققان سلول‌های تومور ملانوما را مورد مطالعه قرار دادند تا بهتر بفهمند چگونه این سلول‌ها می‌توانند از طریق بافت‌های متراکم فیزیکی مهاجرت کرده و در سراسر بدن پخش شوند.
آنها پروتئین غشای هسته ای به نام LAP1 را کشف کردند که سلول های ملانوما را قادر می سازد تا شکل هسته بزرگ و سفت خود را تغییر دهند، بنابراین به سلول تومور اجازه می دهد از طریق فضاهای محدود مهاجرت کند.
از آنجایی که سطح پروتئین LAP1 با میزان بقای ملانوم مرتبط است، LAP1 می تواند به طور بالقوه به عنوان یک نشانگر پیش آگهی در بیماران ملانوما استفاده شود.
ملانوما نوعی سرطان پوست است که حدود 5 درصد از سرطان های پوست را تشکیل می دهد، اما حداقل 75 درصد از مرگ و میرهای ناشی از سرطان پوست را موجب می شود.

دلیل اینکه ملانوم بسیار خطرناک است، توانایی سلول های ملانوما برای مهاجرت و رشد در مغز، ریه ها و سایر اندام های اصلی است. هنگامی که سلول های ملانوما از تومور اصلی به سایر قسمت های بدن گسترش می یابند و تومور جدیدی را تشکیل می دهند، ملانوم متاستاتیک است.

تحقیقات نشان داده است که سلول های تومور برای مهاجرت از طریق بافت ها باید بر محدودیت های فیزیکی غلبه کنند.

یکی از موانع اصلی مهاجرت سلولی، هسته سلولی است که بخش زیادی از حجم سلول را اشغال می کند و به طور معمول از سیتوپلاسم اطراف آن شکل پذیری کمتری دارد. مکانیسم غلبه سلول ها بر این چالش های فیزیکی نامشخص است.

اکنون، محققان دانشگاه کوئین مری لندن، کالج کینگ لندن و موسسه فرانسیس کریک پروتئینی به نام LAP1 را شناسایی کرده‌اند که سلول‌های ملانوما را قادر می‌سازد تا شکل هسته را تغییر دهند و بنابراین مهاجرت سلولی را امکان‌پذیر می‌سازد.

دکتر یان لامردینگ، استاد دانشکده مهندسی بیومدیکال Meinig و موسسه سلولی و مولکولی ویل، گفت: «این کار بسیار خوب است و به وضوح نقش مهم افزایش بیان LAP1 را در ترویج متاستاز سرطان و تهاجم سلول‌های سرطانی نشان می‌دهد. زیست شناسی در دانشگاه کرنل، که در این مطالعه شرکت نداشت، به Medical News Today گفت.

این مطالعه اخیرا در Nature Cell BiologyTrusted Source منتشر شده است.

نقش هسته سلولی در مهاجرت سلولی تومور
هسته سلولی که DNA را ذخیره می کند توسط یک غشای دولایه به نام غشای هسته ای یا پوشش هسته ای محصور شده است.

تحقیقات قبلی منبع معتبر نشان داده است که در پاسخ به مهاجرت سلولی از طریق فضاهای محدود، غشای هسته می‌تواند تا حدی از لایه هسته‌ای زیرین جدا شود، که شبکه‌ای متراکم از پروتئین است که داخل غشای هسته را می‌پوشاند. این منجر به تشکیل یک "بلب" می شود که یک برآمدگی نامنظم در غشای هسته است.

برای این مطالعه، محققان دو رده سلولی را از یک بیمار ملانوما به دست آوردند:

سلول‌هایی که از یک ضایعه متاستاتیک (توموری که پس از گسترش سرطان تشکیل شده است) گرفته شده‌اند و سلول‌های ملانوم تهاجمی در نظر گرفته می‌شوند.
سلول هایی که از تومور اولیه گرفته شده بودند و سلول های ملانوما کمتر تهاجمی تلقی می شدند.
محققان سپس آزمایشی را برای تجسم نحوه مهاجرت این دو نوع سلول از طریق ماتریکسی از فیبرهای کلاژن انجام دادند که از ماتریکس خارج سلولی (ماتریکسی که سلول ها را در بافت زنده احاطه می کند) تقلید می کند.

هنگامی که محققان سلول‌ها را به دنبال آزمایش‌های مهاجرت مشاهده کردند، مشاهده کردند که 30 درصد از سلول‌های ملانوم ضایعه متاستاتیک (تهاجمی) در مقایسه با تنها 5 درصد از سلول‌های ملانوم تومور اولیه (کمتر تهاجمی) حباب‌های NE نشان می‌دهند.

LAP1 از "بلبینگ" پاکت هسته ای پشتیبانی می کند
در تجزیه و تحلیل ژنتیکی سلول های ملانوما، محققان مشاهده کردند که میزان حباب غشای هسته ای، و همچنین توانایی های مهاجرتی و تهاجمی سلول های ملانوما، با سطح پروتئین غشای هسته ای LAP1 همبستگی مثبت دارد. این نشان می دهد که پروتئین LAP1 مهاجرت و تهاجم محدود را امکان پذیر می کند.

سلول های انسانی دو ایزوفرم (یا نوع) پروتئین LAP1 را بیان می کنند: LAP1B (ایزوفرم بلند) و LAP1C (ایزوفرم کوتاه).

با استفاده از مدل‌های in vitro و in vivo پیشرفت ملانوم انسانی، محققان دریافتند که ایزوفرم LAP1C با اجازه دادن به اتصال ضعیف‌تر بین غشای هسته‌ای و شبکه زیرین لایه هسته (الیاف) از حباب غشای هسته‌ای، مهاجرت محدود و تهاجم پشتیبانی می‌کند.

سطوح LAP1 نیز با پیش آگهی بیماری مرتبط است.

محققان دریافتند که سطوح بالای پروتئین LAP1 در جبهه مهاجم تومور (رابط تومور-میزبان) با بقای کوتاه‌تر عاری از بیماری مرتبط است، که نشان می‌دهد سطوح بالاتر LAP1 با پیش آگهی بدتر بیماری مرتبط است. این بدان معنی است که LAP1 می تواند به عنوان یک نشانگر پیش آگهی در بیماران ملانوما استفاده شود.

به نظر دکتر لامردینگ، این مطالعه می تواند بر رویکرد بالینی بیماران مبتلا به ملانوما تأثیر بگذارد.

در کوتاه‌مدت، این کشف می‌تواند منجر به انتخاب بهتر درمان بیماران ملانوما شود، یعنی تجویز درمان‌های تهاجمی‌تر یا مراقبت‌های مکرر برای بیمارانی که سطوح بالای بیان LAP1 دارند، زیرا سرطان‌های آنها بیشتر متاستاز می‌کند.

– یان لامردینگ، دکترای تخصصی، استاد مهندسی زیست پزشکی

مفاهیم دیگر برای LAP1
دکتر ویکتوریا سانز مورنو، یکی از نویسندگان مطالعه و استاد زیست شناسی سلول های سرطانی در دانشگاه کوئین مری لندن، به MNT گفت:

ما فکر می‌کنیم که با هدف قرار دادن LAP1 و مکانیسم‌هایی که بر تغییر شکل‌پذیری هسته‌ای تأثیر می‌گذارند، ممکن است بتوانیم از فشرده شدن سلول‌های سرطانی از طریق شکاف‌ها و متاستاز جلوگیری کنیم. هدف قرار دادن برآمدگی ها یا حباب ها در هسته سلول های متاستاتیک می تواند یک رویکرد جایگزین باشد.

در مقاله مطالعه، محققان ابراز امیدواری می‌کنند که این یافته بتواند تحقیقاتی را در مورد سلول‌های سالم یا پاتولوژیک که با غشای هسته‌ای آشفته مشخص می‌شوند، هدایت کند.

دکتر لامردینگ اضافه کرد که با گذشت زمان، ممکن است بتوان داروهایی را شناسایی یا توسعه داد که بیان LAP1 را در سلول‌های ملانوما کاهش می‌دهند، یا بیان را از LAP1C به LAP1B تغییر می‌دهند، که به نظر نمی‌رسد باعث تهاجم سلول‌های سرطانی و رشد تومور شود. (اما به طور بالقوه می تواند سایر عملکردهای متاستاتیک را تحت تأثیر قرار دهد).

رابرت واینبرگ، دکترای زیست شناسی در موسسه فناوری ماساچوست (MIT) و مدیر مرکز انکولوژی مولکولی MIT لودویگ، به MNT گفت:

«این یک یافته جالب است. با این حال، واقعاً طولانی است که فرض کنیم این کشف راه را به انواع جدیدی از درمان منتهی خواهد کرد. در عوض، این احتمال وجود دارد که تغییرات مشاهده شده یکی از ده ها پاسخ پایین دستی باشد که سلول های سرطانی تهاجمی و بدخیم می شوند.

محدودیت های مطالعه و مراحل بعدی
دکتر واینبرگ به «تعداد محدود سلول‌های مورد مطالعه و فقدان آشکار داده‌های قوی با این استدلال که این تغییر واقعاً به‌طور علّی در ایجاد پیشرفت بدخیم مهم است» به عنوان محدودیت‌های اصلی مطالعه اشاره کرد.

دکتر لامردینگ چند سوال را شناسایی کرد که در مطالعه به آنها پرداخته نشد و شایستگی تحقیقات بیشتر را دارند.

از آنجایی که متاستاز علاوه بر تهاجم سلول‌های سرطانی شامل مراحل دیگری نیز می‌شود، باید دید که آیا LAP1C (و احتمالاً LAP1B، که در رده‌های سلولی متاستاتیک نیز افزایش می‌یابد) ممکن است عملکردهای سلولی اضافی را تغییر دهد که باعث پیشرفت متاستاتیک می‌شود یا خیر.

نویسندگان نشان می‌دهند که بیان LAP1C باعث افزایش حباب‌های هسته‌ای می‌شود و همچنین مهاجرت سلول‌های سرطانی را از طریق فضاهای تنگ بهبود می‌بخشد، اما آنها نشان نمی‌دهند که حباب هسته‌ای خود مکانیزمی است که امکان مهاجرت بهتر را فراهم می‌کند. بنابراین، این امکان وجود دارد که بیان LAP1C بر روی سلول‌هایی که مسئول افزایش مهاجرت هستند، اثرات بیشتری داشته باشد، مانند تغییر تغییر شکل‌پذیری کلی هسته سلول، تغییر جفت سلولی-اسکلتی هسته، یا تعدیل انقباض یا چسبندگی سلولی.

– دکتر یان لامردینگ، استاد مهندسی زیست پزشکی

دکتر Sanz-Moreno خاطرنشان کرد که در حال حاضر، "هیچ دارویی وجود ندارد که عملکرد LAP1 را مسدود کند، بنابراین در آینده، طراحی چنین درمان هایی جالب خواهد بود."

او افزود که تحقیقات آینده بر روی «چگونه سلول‌های دیگر، مانند سلول‌های ایمنی، از LAP1 برای اجازه نفوذ به تومورها استفاده می‌کنند» تمرکز خواهد کرد.

منبع : Medicalnewstoday.com
ترجمه : تحریریه ماهان مدیکال